Научный лонгрид о сложном и трудном пути изучения заболевания.
«Меланхолия», картина Луи-Жан-Франсуа
Часто люди, испытывая грусть, апатию, вялость или просто плохое настроение, ставят себе диагноз «депрессия». Такую депрессию можно назвать «житейской» — это часть повседневной жизни, которая периодически случается у каждого, и с клиническими случаями она не связана.
Этот «диагноз» в обыденности произносится настолько часто, что депрессию перестают воспринимать всерьёз. «Да расслабься ты!», «Вот у некоторых проблемы куда хуже твоих, но они справляются», «Не бери в голову», «Депрессии не существует», «Возьми себя в руки». Подобная словесная помощь людям, страдающим депрессией, точно не поможет.
Граница между настоящей и «ненастоящей» депрессией проводится толстыми книгами по классификации и диагностике, а на практике это делает тот, кого называют специалистом.
Для диагностики депрессии и других психических расстройств существуют МКБ (Международная классификация болезней) и DSM (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам). В них описаны симптомы, характерные для определённых расстройств. Если жалобы обратившегося человека совпадают с симптомами, описанными в справочниках, ставится один или даже несколько диагнозов — такие состояния называют коморбидными.
Классифицировать депрессию и другие психические расстройства — сложная задача. Если с болезнью, имеющую под собой физическую основу, есть объективные симптомы (перелом или кашель с кровью), который можно диагностировать с помощью специальных приборов, то с депрессией всё в точности наоборот.
Диагностика депрессии, или другого психического расстройства, основывается на словах пациента. Это необъективно уже по той причине, что пациент на приёме может рассказать об отсутствующих у него симптомов или ненамеренно их преувеличить.
Эксперимент Розенхана
В 1973 году научный журнал Science опубликовал статью об эксперименте Дэвида Розенхана, поставившего под сомнения надёжность диагностики психических расстройств.
Все участники эксперимента, включая самого Розенхана, «жаловались» на одни и те же симптомы (голоса, шёпот в голове и так далее) разным психиатрам. Большинству поставили диагноз «шизофрения» и госпитализировали всех участников без исключения. Они вели себя как здоровые люди и через какое-то время их выписали, но не как здоровых, а находящихся в стадии ремиссии. Никто из персонала не распознал, что они симулировали свои симптомы и были совершенно здоровы.
Этот эксперимент демонстрирует множество проблем, связанных с психиатрией, однако в то же время он не раз подвергался критике по разным причинам, в том числе этическим. Несмотря на недостатки эксперимента, автор критической статьи Роберт Спитцер признаёт отсутствие объективных критериев диагностики в психиатрии.
Для обнаружения злокачественных образований существует биопсия, для синусита — рентген. Такие методы более точные, хоть и также включают человеческий фактор. Например, для диагностики большого депрессивного эпизода по критериям DSM-5 требуется, чтобы пять (или более) из перечисленных симптомов присутствовали в течение двухнедельного периода.
Отличать плохое настроение от клинической депрессии приходится не роботу или искусственному интеллекту, которые с высокой точностью выявили бы присутствие или отсутствие психического заболевания. Диагностировать и назначать лечение приходится психиатрам, между которыми существует огромная пропасть в уровне компетенции.
С чего всё началось
С 16 века универсальным средством от болезней и печали считался опиум. Первую настойку из опиума изготовил Парацельс (медик и алхимик), назвавший её Laudanum. В середине 18 века Альбрехт фон Галлер признал, что опиум ответственен за обезболивание и лечение меланхолии — так в те времена называли депрессию. Пути между этим эликсиром и депрессией разошлись только в 20 веке.
Отцом основателем научной психиатрии считается Эмиль Крепелин, выпустивший в 19 веке первый научный труд, в котором классифицировались психиатрические расстройства. Пособие предназначалось для студентов и врачей, а не учёных.
Крепелин рассматривал психические расстройства через биологическую модель. По его мнению, причинами являлись биологические или генетические нарушения. Стресс мог только усилить состояние больного, являясь спусковым крючком, но не был причиной.
«Компендиум по психиатрии» — первый научный справочник с классификациями психических расстройств, 1883 год
Работа Крепелина дала толчок в развитии психиатрии. Чуть позже появились психоаналитики, в числе которых был всем известный Фрейд, оставивший след не только в психологии, но и в массовой культуре. Психоаналитики считали причиной расстройств не биологические нарушения мозга, а вызванные окружающей средой «душевные» травмы, засевшие в бессознательном.
После этого появилась полемика о причинах психических расстройств, которая так и не утихла. Психоанализ двинул вперёд психологию и лечение расстройств: появились новые теории и терапевтические практики, некоторых из которых остались в психотерапии до сих пор и признаны научно-обоснованными, например КПТ (когнитивно-поведенческая терапия).
Как объясняют депрессию сейчас
У депрессии могут быть как биологические, так и психо-социальные причины. Она может быть вызвана биологическим нарушением подобно болезни — например, генетикой, особенность мозга, травмой, — и психо-социальными факторами, например условиями, в которые попадает индивид (стресс, эмоциональное потрясение и так далее). Или причина может быть комплексной, сочетая в себе несколько факторов.
До 1933 года методы лечения депрессии составляли набор из различных психотерапевтических практик, но всё изменилось, когда одобрили использование Амфа для лечения депрессии. Это был первый антидепрессант и первые таблетки, охватившие США. Это был новый опиум, но Амф пробыл в качестве основного антидепрессанта недолго — в 1950-х годах нашлись лекарства получше.
Моноаминовая гипотеза
На возникновение моноаминовой гипотезы повлиял препарат резерпин, использовавшийся при гипертонической болезни. У пациентов, принимавших резерпин, развивалась депрессия. В ряде исследований учёные обнаружили, что он истощает моноамины (катехоламины — нейромедиаторы).
Эффекты резерпина были полной противоположностью эффектам антидепрессантов. Резерпин истощал содержание моноаминов в головном мозге, а вышедшие впоследствие антидепрессанты их повышали, и людям становилось лучше.
Так и образовалась моноаминовая гипотеза. Доказательства основывались на том, что препараты, которые истощали нейромедиаторы, ухудшали симптомы депрессии, а те, что повышали — улучшали. Соотвественно, депрессия — следствие пониженных концентраций нейромедиаторов в синапсах.
Моноаминовая гипотеза: депрессия вызвана дефицитом нейромедиторов в синапсах из учебника Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
Ипрониазид — препарат, которым лечили больных туберкулёзом, вызывал «побочные» эффекты, включавшие эйфорию, психостимуляцию, повышение аппетита и улучшение сна.
Эти «побочные» эффекты побудили учёных дать ипрониазид людям, страдающим депрессией. В течение нескольких недель у 70% пациентов улучшилось состояние. В 1958 году ипрониазид продавался как противотуберкулезное средство под торговым названием Marsilid, но его начали использовать «не по назначению»
Как работают антидепрессанты
Антидепрессанты первого поколения
Инпрониазид — это ингибитор МАО. МАО — это фермент, расщепляющий моноамины. Препараты данной группы замедляют расщепление, тем самым повышая содержание нейромедиаторов в синапсах.
Антидепрессанты второго поколения
Впоследствии появился препарат под торговым названием Тофранил (имипрамин), открывший собой класс трициклических антидепрессантов, принцип которых состоял в блокации насосов обратного захвата норадреналина и серотонина, что повышало количество нейромедиаторов.
Конец 1960-х стал знаменательной главой в укреплении связи серотонина и депрессии из-за накопленных данных. Eli Lilly (крупная фармацевтическая компания), упоминавшаяся в моей прошлой статье, начала разработку препарата и в 1988 выпустила на рынок Prozac (флуоксетин) — СИОЗС (селективный ингибитор обратного захвата серотонина). Он остаётся одним из самых популярных в мире антидепрессантов.
Реклама Прозака. из Американского психиатрического журнала
Антидепрессанты третьего поколения
Третье поколение представляет собой группу антидепрессантов, которая не ограничивается ингибированием обратного захвата одним серотонином.
Главенствующей гипотезой, почему АД помогают пациентам с депрессией, долгое время оставалась моноаминовая. Со временем гипотеза обросла критикой: например, известно, что АД повышают концентрацию нейромедиаторов через считанные минуты после приёма, но терапевтические эффекты зачастую наступают только через несколько недель после начала приёма.
Снижение количества серотонина в синапсах посредством истощения триптофана (аминокислота, из которой синтезируется серотонин) не вызывало депрессию у здоровых людей. А также одно исследование показало, что длительный приём антидепрессантов, наоборот, понижает общее количество серотонина в головном мозге, что полностью противоречит моноаминовой гипотезе.
В одном из выпусков What I've Learned (научно-популярный канал на ютубе) психиатр Дэниэл Карлат говорил, что «мы не знаем, как в действительности лекарство взаимодействует с мозгом».
Я говорю так потому, что пациенты уж точно не хотят слышать, что психиатр фактически не имеет представление, как работает лекарство.
Дэниэл Карлат
психиатр
Нейропластичность и нейрогенез — новые слова в лечении депрессии
Нейрогенез
В конце 1980-х годов нейробиолог Фред Гейджу заинтересовался в возможности роста новых нервных клеток у взрослых людей. До этого ранее считалось, что способность мозга создавать новые нейроны была только у растущего, а сформированный мозг взрослого человека лишён этого.
В начале исследователи изучали грызунов, подверженных хроническому стрессу. У них наблюдались поведенческие симптомы, схожие депрессией. Самым важном был тот факт, что у таких грызунов наблюдалось снижение числа нейронов в гиппокампе.
Как только грызунов поместили в условия с лабиринтами, игрушками и сооружениями, позволявшими выйти из стрессогенных условиях, их поведение изменилось. Теперь мыши испытывали интерес и были более активными, а с этим росло и количество новых нейронов в гиппокампе.
В 2011 году исследователи решили проверить действие флуоксетина на нечеловеческих приматах. Приматов подвергали стрессу, после чего у них наблюдалась депрессия, с сопутствующей для неё поведенческой симптоматикой — ангедонией и подчинённостью. После лечения флуоксетином у приматов по сравнению с группой-плацебо снижалось количество симптомов депрессии и увеличивался нейрогенез в гиппокампе.
Ключевой вопрос заключается в том, играет ли нейрогенез у взрослых причинную роль в депрессии. Безусловно, есть данные, что антидепрессивное действие флуоксетина зависит от активного нейрогенеза. Однако флуоксетин обладает двойным действием, поскольку он также обладает способностью повышать пластичность новых нейронов, и это тоже связано с антидепрессивной активностью, которая не зависит от нейрогенеза.
из исследования в журнале Brain Research Bulletin в 2018 году
Несколько исследований на людях сравнивали здоровых и людей с депрессией с помощью МРТ-сканирования. Результаты продемонстрировали уменьшенный объём гиппокампа у людей с депрессией по сравнению с контрольной группой. Посмертные исследования показали аналогичные результаты.
Нейрогенез запускается не только антидепрессантами, но также и физическими упражнениями. Они могут быть сопоставимы по эффектам с медикаментозной терапией.
Нейропластичность
Нейропластичность — это способность мозга к адаптации, реорганизации, созданию новых нейронных связей. Например, при поражениях определённых его участков, отвечающих за конкретные функции, мозг стремится компенсировать потерю, создавая новые пути и связи, перекладывая потерянные функции на другие участки.
В контексте депрессии и когнитивной психологии травма означает, что определённые нейронные связи, связанные с депрессией, крепко и дружно сплетены. Чем чаще люди прокручивают негативные мысли о себе, о мире и о будущем, убеждённость, тем больше убеждаются в них, а нейронные связи укрепляются, ведь мысли — это биологические процессы, протекающие в головном мозге, а не в каком-то другом органе.
Когнитивная триада Бека
Меняя убеждения, мысли и представления обо всём вокруг, образуются новые нейронные связи, новые пути, позволяющие выйти из замкнутого круга депрессии.
Глутамат и кетамин
Глутамат — нейромедиатор, отвечающий за многие ключевые функции, включая синаптическую пластичность, обучение, память и двигательную активность. При стрессе, ишемии (местное снижение кровоснабжения) или травме глутаматическая система выходит из строя — выделяется большое количество глутамата, что приводит к нейротоксичности (перманентное и необратимое повреждение нейронов).
Исследования показали, что у пациентом с большим депресивным расстройством наблюдается повышенное количество глутамата. NMDA-рецептор — один из самых изученных глутаматных рецепторов, а кетамин является антагонистом этого рецептора, с его помощью можно регулировать глутаматную систему за счёт снижения количество глутамата.
Исследования эффективности кетамина на людях с большой депрессией показали феноменальные результаты — симптомы депрессии проходили за считанные минуты. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрили эскетамин (левосторонняя форма кетамина) для лечения резистентной депрессии вкупе с антидепрессантами.
По плану, сначала пациент получает контролируемую дозировку эскетамина, которую выдают исключительно в клинике или офисе сертифицированного врача. Эффект наступает сразу — это преимущество перед антидепрессантами, которые начинают действовать спустя длительное время, — но длится около недели. Поэтому лечение одним разовым впрыском кетамина не ограничивается.
Эскетамин, продаваемый под торговым названием Spravato, выпускается в виде назального спрея фармацевтической компанией Johnson & Johnson. В суде штата Оклахома её признали виновной в содействии опиоидному кризису.
Примерная стоимость кетаминового сеанса будет обходиться в 590-885 долларов США в зависимости от выбранной дозы. А расходы терапии за первый месяц могут варьироваться от 4720 до 6785 долларов США. Точных цифр пока нет.
Назальный спрей с эскетамином. Фото AP
Механизм, по которому кетамин и экскетамин оказывают быстрое антидепрессивное действие, неизвестен. Гипотеза нарушенной глутаматной регуляции предполагает её восстановление благодаря антагонизму к NMDA-рецепторам, чтобы «выровнять» количество глутамата. Кетамин обладает этим свойством.
В статье 2016 года в Американском психиатрическом журнале авторы рассматривали потенциальные риски использования кетамина в терапевтической практике. Опасения вызывали потенциальные аддиктивные свойства препарата.
Во-первых, кетамин взаимодействует не только с рецепторами глутамата, но и с рядом других, в том числе c дофаминовыми и опиоидными. Во-вторых, вещество вводится интраназально, а это один из факторов, повышающих аддиктивный потенциал вещества.
О долгосрочных последствиях лечения кетамином ничего неизвестно, в том числе и о рисках возникновения зависимости. Поэтому лечение осуществляется в контролируемых условиях. Несмотря на контроль, терапевтическое использование может без всяких преград выйти за рамки кабинета врача, и пациенты начнут «лечиться» сами, если у них появится зависимость или им захочется «острых» ощущений.
Непонятно, как пациенты с тяжелым депрессивным расстройством будут оплачивать лечение и какие страховые компании будут покрывать расходы на эскетамин. Тем более при такой высокой цене найдутся добровольцы, готовые «лечить» депрессию уличным наркотиком, стоящим в разы дешевле.
Микродозинг Марки — это практика приёма маленьких дозировок, оказывающих подпороговое и пороговое действие. К примеру, в Кремниевой долине распространена практика микродозирования психоделиков (Марки и псилоцибина) для повышения когнитивных функций, снижения тревоги и повышения настроений. Исследований, подтверждающих положительное влияние микродозинга, нет.
В ноябре 2019 года вышло исследование, которое показало, что микродозы Марки не оказывают влияния на когнитивные способности и не снижают уровень тревоги, а даже повышают.
Самостоятельное «лечение» без контроля врача может привести к серьёзным негативным последствиям. В научной литературе имеется задокументированный случай такого «лечения» депрессии кетамином.
50-летняя медсестра, ранее никогда не получавшая антидепрессантов, начала самостоятельно делать себе инъекции кетамина по 50 мг раз в неделю, чтобы справиться с серьёзной депрессией. Она воровала кетамин из больничных запасов.
Из-за постепенно развивающейся толерантности к антидепрессивному действию кетамина, общая ежедневная дозировка за шесть месяцев увеличилась до 2 граммов. Это сопровождалось развитием кетаминовой зависимости, потерей сознания, диссоциативной неподвижностью и амнезией.
из статьи в Journal of Psychoactive Drugs
Использование запрещённых веществ в качестве лечения психических расстройств — нынешняя тенденция, наблюдаемая в США. ДМА (эсктази) близится к одобрению FDA для лечения ПТСР. Другие психоделики активно исследуются на предмет их терапевтических свойств.
Хотя FDA одобрили эскетамин только для лечения резистентной депрессии, это не запрещает использовать его «не по назначению» для других состояний по усмотрению врача.
Некоторые клиники рекламируют кетамин (не запатентованный спрей левосторонней формы от Johnson & Johnson) в качестве прорывного лекарства от «всех расстройств». В таких клиниках используют кетамин в форме рацемата и, как правило, вводится он внутривенно из-за высокой биодоступности.
Исследования депрессии
Далеко не все исследования, публикующиеся в научных журналах, одинакового качества. Большинство работ, которые выходят ежедневно, скрашивают чей-нибудь заголовок в СМИ громким заявлением, что британские учёные вновь что-то доказали и «изменили мир».
Как правило, в таких исследованиях используются опросники, в которых участники сами оценивают и записывают свои параметры без строгого контроля. Проводить подобные наблюдения просто и дёшево, поэтому они настолько популярны. Уровень надёжности у них крайне низкий из-за большого числа погрешностей, переменных и слабого контроля.
Антидепрессанты, вне зависимости от их механизма действия, критикуются за то, что они якобы не эффективнее плацебо. Этому даже есть «доказательная» база в виде анализов исследований, где сравнивались антидепрессанты с эффектом плацебо. Разницы между ними практически не было.
Как обсуждалось в начале статьи, классификация и диагностика психических расстройств — это уже большие ограничения в психиатрии. Помимо этого, существует сильный разрыв между клиническими исследованиями и реальной практикой.
Некоторые эксперты предполагают, что это связано с проблемами при проведении оценок в условиях клинических испытаний, которые отличаются от условий клинической практики, поскольку пациентов наблюдают еженедельно, зачастую часами, независимо от того, получают они антидепрессант или нет. Другие эксперты отмечают, что субъектами исследований могут быть «симптоматические добровольцы», которые отличаются от «настоящих» пациентов.
из учебника Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications
Антидепрессанты вызывают неприятные симптомы, что может заставить принимать их нерегулярно, а исследователи не могут следить за участниками исследования и отслеживать, кто и как придерживается указанных правил.
Одна вещь об антидепрессантах, которая точно известна, заключается в том, что они не работают, если их не принимать. Таким образом, клиническая эффективность антидепрессантов снижается из-за неспособности принимать препарат на регулярной основе, чтобы дать ему возможность подействовать.
Стивен Стил
Из учебника Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed
Когнитивно-поведенческая терапия тоже является эффективным методом в лечении депрессии. Психотерапия направлена на «перестройку» негативных убеждений и мыслей, которые и вызывают депрессию — триада Бека. Таблетки, по мнению приверженцев когнитивного подхода, — это временное облегчение симптомов, но не решение проблемы.
Что это всё значит
Причины того, что классифицируют и диагностируют как депрессивные расстройства, могут быть кардинально разными в зависимости от конкретного случая. Воспринимаемое состояние депрессии может не иметь ничего общего с клиническими диагностическими критериями.
Постановка диагноза и выбор метода лечения зависят от специалистов, к которому обращается человек. Каждый взятый отдельный специалист может видеть в симптомах совершенно разные расстройства и проблемы, а также методы, которые будут эффективными для конкретного пациента.
Если человек с симптомами депрессии обратится к психоаналитику, то реальной помощи от самой терапии вряд ли можно ждать, так как данный метод психотерапии не имеет отношение к научному методу. Положительные эффекты от любых видов психотерапий опосредованны множеством причин.
Вуди Аллен лежит на кушетке — главный атрибут, ассоциированный с психоанализом и Фрейдом, — в фильме «Энни Холл»
В 1994 году исследователи Эндрю Кристенсен и Нил Джейкобсон провели мета-анализ из 39 научных работ, который были опубликован в Psychologlcal Science. В каждом анализе они сравнили эффективность лечения, проводимого профессиональными психотерапевтами и доброжелательными людьми, прошедшими краткосрочный курс по эмпатическому слушанию. Непрофессионалы оказались настолько же эффективными, сколько и профессиональные психотерапевты.
Симптомы депрессии могут быть вызваны серьёзным органическим заболеванием или простым дефицитом микронутриентов, например витамином D. Плохое настроение или грусть после изнурительного дня могут быть названы депрессией, хотя ничего общего с ней не имеют.
Клиническая «настоящая» депрессия характеризуется более серьёзными симптомами, которые инвалидизируют человека и мешают вести привычный образ жизни. Причины могут быть разными и некорректно подводить всё под одну гипотезу, особенно рассматривая каждый отдельный случай. Но у всех гипотез всё же есть кое-что общее.
Что точно известно наверняка, хронический стресс вызывает изменения в поведении и головном мозге, способствуя возникновению депрессии. Когнитивные процессы и поведение — это продукты головного мозга. Изменение в чём-то одном ведёт к изменению в другом. Нейрогенез в гиппокампе можно вызвать и физическими упражнениями, и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, так же как нейропластичность.
Лечение как антидепрессантами, так и психотерапией (и комбинировано) может помочь избавиться от депрессии, особенно если следовать инструкциям и выполнять указания специалиста. Правда, рекомендации специалиста могут основываться на учебнике столетней давности. Или же на рекомендациях настолько новых и прогрессивных, что это приведёт к неизвестным последствиям.
«Меланхолия», картина Луи-Жан-Франсуа
Часто люди, испытывая грусть, апатию, вялость или просто плохое настроение, ставят себе диагноз «депрессия». Такую депрессию можно назвать «житейской» — это часть повседневной жизни, которая периодически случается у каждого, и с клиническими случаями она не связана.
Этот «диагноз» в обыденности произносится настолько часто, что депрессию перестают воспринимать всерьёз. «Да расслабься ты!», «Вот у некоторых проблемы куда хуже твоих, но они справляются», «Не бери в голову», «Депрессии не существует», «Возьми себя в руки». Подобная словесная помощь людям, страдающим депрессией, точно не поможет.
Граница между настоящей и «ненастоящей» депрессией проводится толстыми книгами по классификации и диагностике, а на практике это делает тот, кого называют специалистом.
Для диагностики депрессии и других психических расстройств существуют МКБ (Международная классификация болезней) и DSM (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам). В них описаны симптомы, характерные для определённых расстройств. Если жалобы обратившегося человека совпадают с симптомами, описанными в справочниках, ставится один или даже несколько диагнозов — такие состояния называют коморбидными.
Классифицировать депрессию и другие психические расстройства — сложная задача. Если с болезнью, имеющую под собой физическую основу, есть объективные симптомы (перелом или кашель с кровью), который можно диагностировать с помощью специальных приборов, то с депрессией всё в точности наоборот.
Диагностика депрессии, или другого психического расстройства, основывается на словах пациента. Это необъективно уже по той причине, что пациент на приёме может рассказать об отсутствующих у него симптомов или ненамеренно их преувеличить.
Эксперимент Розенхана
В 1973 году научный журнал Science опубликовал статью об эксперименте Дэвида Розенхана, поставившего под сомнения надёжность диагностики психических расстройств.
Все участники эксперимента, включая самого Розенхана, «жаловались» на одни и те же симптомы (голоса, шёпот в голове и так далее) разным психиатрам. Большинству поставили диагноз «шизофрения» и госпитализировали всех участников без исключения. Они вели себя как здоровые люди и через какое-то время их выписали, но не как здоровых, а находящихся в стадии ремиссии. Никто из персонала не распознал, что они симулировали свои симптомы и были совершенно здоровы.
Этот эксперимент демонстрирует множество проблем, связанных с психиатрией, однако в то же время он не раз подвергался критике по разным причинам, в том числе этическим. Несмотря на недостатки эксперимента, автор критической статьи Роберт Спитцер признаёт отсутствие объективных критериев диагностики в психиатрии.
Для обнаружения злокачественных образований существует биопсия, для синусита — рентген. Такие методы более точные, хоть и также включают человеческий фактор. Например, для диагностики большого депрессивного эпизода по критериям DSM-5 требуется, чтобы пять (или более) из перечисленных симптомов присутствовали в течение двухнедельного периода.
Отличать плохое настроение от клинической депрессии приходится не роботу или искусственному интеллекту, которые с высокой точностью выявили бы присутствие или отсутствие психического заболевания. Диагностировать и назначать лечение приходится психиатрам, между которыми существует огромная пропасть в уровне компетенции.
С чего всё началось
С 16 века универсальным средством от болезней и печали считался опиум. Первую настойку из опиума изготовил Парацельс (медик и алхимик), назвавший её Laudanum. В середине 18 века Альбрехт фон Галлер признал, что опиум ответственен за обезболивание и лечение меланхолии — так в те времена называли депрессию. Пути между этим эликсиром и депрессией разошлись только в 20 веке.
Отцом основателем научной психиатрии считается Эмиль Крепелин, выпустивший в 19 веке первый научный труд, в котором классифицировались психиатрические расстройства. Пособие предназначалось для студентов и врачей, а не учёных.
Крепелин рассматривал психические расстройства через биологическую модель. По его мнению, причинами являлись биологические или генетические нарушения. Стресс мог только усилить состояние больного, являясь спусковым крючком, но не был причиной.
«Компендиум по психиатрии» — первый научный справочник с классификациями психических расстройств, 1883 год
Работа Крепелина дала толчок в развитии психиатрии. Чуть позже появились психоаналитики, в числе которых был всем известный Фрейд, оставивший след не только в психологии, но и в массовой культуре. Психоаналитики считали причиной расстройств не биологические нарушения мозга, а вызванные окружающей средой «душевные» травмы, засевшие в бессознательном.
После этого появилась полемика о причинах психических расстройств, которая так и не утихла. Психоанализ двинул вперёд психологию и лечение расстройств: появились новые теории и терапевтические практики, некоторых из которых остались в психотерапии до сих пор и признаны научно-обоснованными, например КПТ (когнитивно-поведенческая терапия).
Как объясняют депрессию сейчас
У депрессии могут быть как биологические, так и психо-социальные причины. Она может быть вызвана биологическим нарушением подобно болезни — например, генетикой, особенность мозга, травмой, — и психо-социальными факторами, например условиями, в которые попадает индивид (стресс, эмоциональное потрясение и так далее). Или причина может быть комплексной, сочетая в себе несколько факторов.
До 1933 года методы лечения депрессии составляли набор из различных психотерапевтических практик, но всё изменилось, когда одобрили использование Амфа для лечения депрессии. Это был первый антидепрессант и первые таблетки, охватившие США. Это был новый опиум, но Амф пробыл в качестве основного антидепрессанта недолго — в 1950-х годах нашлись лекарства получше.
Моноаминовая гипотеза
На возникновение моноаминовой гипотезы повлиял препарат резерпин, использовавшийся при гипертонической болезни. У пациентов, принимавших резерпин, развивалась депрессия. В ряде исследований учёные обнаружили, что он истощает моноамины (катехоламины — нейромедиаторы).
Эффекты резерпина были полной противоположностью эффектам антидепрессантов. Резерпин истощал содержание моноаминов в головном мозге, а вышедшие впоследствие антидепрессанты их повышали, и людям становилось лучше.
Так и образовалась моноаминовая гипотеза. Доказательства основывались на том, что препараты, которые истощали нейромедиаторы, ухудшали симптомы депрессии, а те, что повышали — улучшали. Соотвественно, депрессия — следствие пониженных концентраций нейромедиаторов в синапсах.
Моноаминовая гипотеза: депрессия вызвана дефицитом нейромедиторов в синапсах из учебника Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
Ипрониазид — препарат, которым лечили больных туберкулёзом, вызывал «побочные» эффекты, включавшие эйфорию, психостимуляцию, повышение аппетита и улучшение сна.
Эти «побочные» эффекты побудили учёных дать ипрониазид людям, страдающим депрессией. В течение нескольких недель у 70% пациентов улучшилось состояние. В 1958 году ипрониазид продавался как противотуберкулезное средство под торговым названием Marsilid, но его начали использовать «не по назначению»
Как работают антидепрессанты
Антидепрессанты первого поколения
Инпрониазид — это ингибитор МАО. МАО — это фермент, расщепляющий моноамины. Препараты данной группы замедляют расщепление, тем самым повышая содержание нейромедиаторов в синапсах.
Антидепрессанты второго поколения
Впоследствии появился препарат под торговым названием Тофранил (имипрамин), открывший собой класс трициклических антидепрессантов, принцип которых состоял в блокации насосов обратного захвата норадреналина и серотонина, что повышало количество нейромедиаторов.
Конец 1960-х стал знаменательной главой в укреплении связи серотонина и депрессии из-за накопленных данных. Eli Lilly (крупная фармацевтическая компания), упоминавшаяся в моей прошлой статье, начала разработку препарата и в 1988 выпустила на рынок Prozac (флуоксетин) — СИОЗС (селективный ингибитор обратного захвата серотонина). Он остаётся одним из самых популярных в мире антидепрессантов.
Реклама Прозака. из Американского психиатрического журнала
Антидепрессанты третьего поколения
Третье поколение представляет собой группу антидепрессантов, которая не ограничивается ингибированием обратного захвата одним серотонином.
Главенствующей гипотезой, почему АД помогают пациентам с депрессией, долгое время оставалась моноаминовая. Со временем гипотеза обросла критикой: например, известно, что АД повышают концентрацию нейромедиаторов через считанные минуты после приёма, но терапевтические эффекты зачастую наступают только через несколько недель после начала приёма.
Снижение количества серотонина в синапсах посредством истощения триптофана (аминокислота, из которой синтезируется серотонин) не вызывало депрессию у здоровых людей. А также одно исследование показало, что длительный приём антидепрессантов, наоборот, понижает общее количество серотонина в головном мозге, что полностью противоречит моноаминовой гипотезе.
В одном из выпусков What I've Learned (научно-популярный канал на ютубе) психиатр Дэниэл Карлат говорил, что «мы не знаем, как в действительности лекарство взаимодействует с мозгом».
Я говорю так потому, что пациенты уж точно не хотят слышать, что психиатр фактически не имеет представление, как работает лекарство.
Дэниэл Карлат
психиатр
Нейропластичность и нейрогенез — новые слова в лечении депрессии
Нейрогенез
В конце 1980-х годов нейробиолог Фред Гейджу заинтересовался в возможности роста новых нервных клеток у взрослых людей. До этого ранее считалось, что способность мозга создавать новые нейроны была только у растущего, а сформированный мозг взрослого человека лишён этого.
В начале исследователи изучали грызунов, подверженных хроническому стрессу. У них наблюдались поведенческие симптомы, схожие депрессией. Самым важном был тот факт, что у таких грызунов наблюдалось снижение числа нейронов в гиппокампе.
Как только грызунов поместили в условия с лабиринтами, игрушками и сооружениями, позволявшими выйти из стрессогенных условиях, их поведение изменилось. Теперь мыши испытывали интерес и были более активными, а с этим росло и количество новых нейронов в гиппокампе.
В 2011 году исследователи решили проверить действие флуоксетина на нечеловеческих приматах. Приматов подвергали стрессу, после чего у них наблюдалась депрессия, с сопутствующей для неё поведенческой симптоматикой — ангедонией и подчинённостью. После лечения флуоксетином у приматов по сравнению с группой-плацебо снижалось количество симптомов депрессии и увеличивался нейрогенез в гиппокампе.
Ключевой вопрос заключается в том, играет ли нейрогенез у взрослых причинную роль в депрессии. Безусловно, есть данные, что антидепрессивное действие флуоксетина зависит от активного нейрогенеза. Однако флуоксетин обладает двойным действием, поскольку он также обладает способностью повышать пластичность новых нейронов, и это тоже связано с антидепрессивной активностью, которая не зависит от нейрогенеза.
из исследования в журнале Brain Research Bulletin в 2018 году
Несколько исследований на людях сравнивали здоровых и людей с депрессией с помощью МРТ-сканирования. Результаты продемонстрировали уменьшенный объём гиппокампа у людей с депрессией по сравнению с контрольной группой. Посмертные исследования показали аналогичные результаты.
Нейрогенез запускается не только антидепрессантами, но также и физическими упражнениями. Они могут быть сопоставимы по эффектам с медикаментозной терапией.
Нейропластичность
Нейропластичность — это способность мозга к адаптации, реорганизации, созданию новых нейронных связей. Например, при поражениях определённых его участков, отвечающих за конкретные функции, мозг стремится компенсировать потерю, создавая новые пути и связи, перекладывая потерянные функции на другие участки.
В контексте депрессии и когнитивной психологии травма означает, что определённые нейронные связи, связанные с депрессией, крепко и дружно сплетены. Чем чаще люди прокручивают негативные мысли о себе, о мире и о будущем, убеждённость, тем больше убеждаются в них, а нейронные связи укрепляются, ведь мысли — это биологические процессы, протекающие в головном мозге, а не в каком-то другом органе.
Когнитивная триада Бека
Меняя убеждения, мысли и представления обо всём вокруг, образуются новые нейронные связи, новые пути, позволяющие выйти из замкнутого круга депрессии.
Глутамат и кетамин
Глутамат — нейромедиатор, отвечающий за многие ключевые функции, включая синаптическую пластичность, обучение, память и двигательную активность. При стрессе, ишемии (местное снижение кровоснабжения) или травме глутаматическая система выходит из строя — выделяется большое количество глутамата, что приводит к нейротоксичности (перманентное и необратимое повреждение нейронов).
Исследования показали, что у пациентом с большим депресивным расстройством наблюдается повышенное количество глутамата. NMDA-рецептор — один из самых изученных глутаматных рецепторов, а кетамин является антагонистом этого рецептора, с его помощью можно регулировать глутаматную систему за счёт снижения количество глутамата.
Исследования эффективности кетамина на людях с большой депрессией показали феноменальные результаты — симптомы депрессии проходили за считанные минуты. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрили эскетамин (левосторонняя форма кетамина) для лечения резистентной депрессии вкупе с антидепрессантами.
По плану, сначала пациент получает контролируемую дозировку эскетамина, которую выдают исключительно в клинике или офисе сертифицированного врача. Эффект наступает сразу — это преимущество перед антидепрессантами, которые начинают действовать спустя длительное время, — но длится около недели. Поэтому лечение одним разовым впрыском кетамина не ограничивается.
Эскетамин, продаваемый под торговым названием Spravato, выпускается в виде назального спрея фармацевтической компанией Johnson & Johnson. В суде штата Оклахома её признали виновной в содействии опиоидному кризису.
Примерная стоимость кетаминового сеанса будет обходиться в 590-885 долларов США в зависимости от выбранной дозы. А расходы терапии за первый месяц могут варьироваться от 4720 до 6785 долларов США. Точных цифр пока нет.
Назальный спрей с эскетамином. Фото AP
Механизм, по которому кетамин и экскетамин оказывают быстрое антидепрессивное действие, неизвестен. Гипотеза нарушенной глутаматной регуляции предполагает её восстановление благодаря антагонизму к NMDA-рецепторам, чтобы «выровнять» количество глутамата. Кетамин обладает этим свойством.
В статье 2016 года в Американском психиатрическом журнале авторы рассматривали потенциальные риски использования кетамина в терапевтической практике. Опасения вызывали потенциальные аддиктивные свойства препарата.
Во-первых, кетамин взаимодействует не только с рецепторами глутамата, но и с рядом других, в том числе c дофаминовыми и опиоидными. Во-вторых, вещество вводится интраназально, а это один из факторов, повышающих аддиктивный потенциал вещества.
О долгосрочных последствиях лечения кетамином ничего неизвестно, в том числе и о рисках возникновения зависимости. Поэтому лечение осуществляется в контролируемых условиях. Несмотря на контроль, терапевтическое использование может без всяких преград выйти за рамки кабинета врача, и пациенты начнут «лечиться» сами, если у них появится зависимость или им захочется «острых» ощущений.
Непонятно, как пациенты с тяжелым депрессивным расстройством будут оплачивать лечение и какие страховые компании будут покрывать расходы на эскетамин. Тем более при такой высокой цене найдутся добровольцы, готовые «лечить» депрессию уличным наркотиком, стоящим в разы дешевле.
Микродозинг Марки — это практика приёма маленьких дозировок, оказывающих подпороговое и пороговое действие. К примеру, в Кремниевой долине распространена практика микродозирования психоделиков (Марки и псилоцибина) для повышения когнитивных функций, снижения тревоги и повышения настроений. Исследований, подтверждающих положительное влияние микродозинга, нет.
В ноябре 2019 года вышло исследование, которое показало, что микродозы Марки не оказывают влияния на когнитивные способности и не снижают уровень тревоги, а даже повышают.
Самостоятельное «лечение» без контроля врача может привести к серьёзным негативным последствиям. В научной литературе имеется задокументированный случай такого «лечения» депрессии кетамином.
50-летняя медсестра, ранее никогда не получавшая антидепрессантов, начала самостоятельно делать себе инъекции кетамина по 50 мг раз в неделю, чтобы справиться с серьёзной депрессией. Она воровала кетамин из больничных запасов.
Из-за постепенно развивающейся толерантности к антидепрессивному действию кетамина, общая ежедневная дозировка за шесть месяцев увеличилась до 2 граммов. Это сопровождалось развитием кетаминовой зависимости, потерей сознания, диссоциативной неподвижностью и амнезией.
из статьи в Journal of Psychoactive Drugs
Использование запрещённых веществ в качестве лечения психических расстройств — нынешняя тенденция, наблюдаемая в США. ДМА (эсктази) близится к одобрению FDA для лечения ПТСР. Другие психоделики активно исследуются на предмет их терапевтических свойств.
Хотя FDA одобрили эскетамин только для лечения резистентной депрессии, это не запрещает использовать его «не по назначению» для других состояний по усмотрению врача.
Некоторые клиники рекламируют кетамин (не запатентованный спрей левосторонней формы от Johnson & Johnson) в качестве прорывного лекарства от «всех расстройств». В таких клиниках используют кетамин в форме рацемата и, как правило, вводится он внутривенно из-за высокой биодоступности.
Исследования депрессии
Далеко не все исследования, публикующиеся в научных журналах, одинакового качества. Большинство работ, которые выходят ежедневно, скрашивают чей-нибудь заголовок в СМИ громким заявлением, что британские учёные вновь что-то доказали и «изменили мир».
Как правило, в таких исследованиях используются опросники, в которых участники сами оценивают и записывают свои параметры без строгого контроля. Проводить подобные наблюдения просто и дёшево, поэтому они настолько популярны. Уровень надёжности у них крайне низкий из-за большого числа погрешностей, переменных и слабого контроля.
Антидепрессанты, вне зависимости от их механизма действия, критикуются за то, что они якобы не эффективнее плацебо. Этому даже есть «доказательная» база в виде анализов исследований, где сравнивались антидепрессанты с эффектом плацебо. Разницы между ними практически не было.
Как обсуждалось в начале статьи, классификация и диагностика психических расстройств — это уже большие ограничения в психиатрии. Помимо этого, существует сильный разрыв между клиническими исследованиями и реальной практикой.
Некоторые эксперты предполагают, что это связано с проблемами при проведении оценок в условиях клинических испытаний, которые отличаются от условий клинической практики, поскольку пациентов наблюдают еженедельно, зачастую часами, независимо от того, получают они антидепрессант или нет. Другие эксперты отмечают, что субъектами исследований могут быть «симптоматические добровольцы», которые отличаются от «настоящих» пациентов.
из учебника Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications
Антидепрессанты вызывают неприятные симптомы, что может заставить принимать их нерегулярно, а исследователи не могут следить за участниками исследования и отслеживать, кто и как придерживается указанных правил.
Одна вещь об антидепрессантах, которая точно известна, заключается в том, что они не работают, если их не принимать. Таким образом, клиническая эффективность антидепрессантов снижается из-за неспособности принимать препарат на регулярной основе, чтобы дать ему возможность подействовать.
Стивен Стил
Из учебника Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed
Когнитивно-поведенческая терапия тоже является эффективным методом в лечении депрессии. Психотерапия направлена на «перестройку» негативных убеждений и мыслей, которые и вызывают депрессию — триада Бека. Таблетки, по мнению приверженцев когнитивного подхода, — это временное облегчение симптомов, но не решение проблемы.
Что это всё значит
Причины того, что классифицируют и диагностируют как депрессивные расстройства, могут быть кардинально разными в зависимости от конкретного случая. Воспринимаемое состояние депрессии может не иметь ничего общего с клиническими диагностическими критериями.
Постановка диагноза и выбор метода лечения зависят от специалистов, к которому обращается человек. Каждый взятый отдельный специалист может видеть в симптомах совершенно разные расстройства и проблемы, а также методы, которые будут эффективными для конкретного пациента.
Если человек с симптомами депрессии обратится к психоаналитику, то реальной помощи от самой терапии вряд ли можно ждать, так как данный метод психотерапии не имеет отношение к научному методу. Положительные эффекты от любых видов психотерапий опосредованны множеством причин.
Вуди Аллен лежит на кушетке — главный атрибут, ассоциированный с психоанализом и Фрейдом, — в фильме «Энни Холл»
В 1994 году исследователи Эндрю Кристенсен и Нил Джейкобсон провели мета-анализ из 39 научных работ, который были опубликован в Psychologlcal Science. В каждом анализе они сравнили эффективность лечения, проводимого профессиональными психотерапевтами и доброжелательными людьми, прошедшими краткосрочный курс по эмпатическому слушанию. Непрофессионалы оказались настолько же эффективными, сколько и профессиональные психотерапевты.
Симптомы депрессии могут быть вызваны серьёзным органическим заболеванием или простым дефицитом микронутриентов, например витамином D. Плохое настроение или грусть после изнурительного дня могут быть названы депрессией, хотя ничего общего с ней не имеют.
Клиническая «настоящая» депрессия характеризуется более серьёзными симптомами, которые инвалидизируют человека и мешают вести привычный образ жизни. Причины могут быть разными и некорректно подводить всё под одну гипотезу, особенно рассматривая каждый отдельный случай. Но у всех гипотез всё же есть кое-что общее.
Что точно известно наверняка, хронический стресс вызывает изменения в поведении и головном мозге, способствуя возникновению депрессии. Когнитивные процессы и поведение — это продукты головного мозга. Изменение в чём-то одном ведёт к изменению в другом. Нейрогенез в гиппокампе можно вызвать и физическими упражнениями, и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, так же как нейропластичность.
Лечение как антидепрессантами, так и психотерапией (и комбинировано) может помочь избавиться от депрессии, особенно если следовать инструкциям и выполнять указания специалиста. Правда, рекомендации специалиста могут основываться на учебнике столетней давности. Или же на рекомендациях настолько новых и прогрессивных, что это приведёт к неизвестным последствиям.
